Reuma, van zorg naar moleculair gedreven geneeskunde

De reumatologie is de medische discipline die zich richt op de diagnose, niet-heelkundige behandeling en het onderzoek naar chronische aandoeningen van het skelet. Tot deze groep behoren enerzijds chronische ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, ankyloserende spondylitis (vroeger bekend als ziekte van Bechterew) en psoriasis artritis, en anderzijds meer ouderdomsgebonden skeletproblemen zoals artrose en osteoporose. Ook een aantal auto-immuunziekten die het hele lichaam kunnen treffen (systeemziekten) zoals lupus erythematosus, systeemsclerose en het Sjögren syndroom behoren tot het domein van de reumatoloog.

Onderzoek, diagnose en behandeling in de reumatologie hebben in het voorbije decennium een volledige metamorfose ondergaan. Dit geldt in de eerste plaats voor de chronische ontstekingsziekten waar nieuwe therapieën beschikbaar zijn en doelgerichte strategieën ontwikkeld werden. Maar ook rond de andere aandoeningen verschijnen nieuwe ontwikkelingen, die vaak in het verlengde liggen van de reeds opgedane ervaring bij patiënten met chronische gewrichtsontsteking veroorzaakt door reumatoïde artritis.
De nieuwe mogelijkheden en gewijzigde aanpak in de behandeling van reumatoïde artritis zijn het type voorbeeld van deze (r)evolutie. Tot voor kort werd het principe “niet schaden (primum non nocere)” vooropgesteld. Patiënten met deze aandoening hebben een chronische ziekte die vaak decennia aansleept. De behoudsgezinde filosofie werd vertaald in een typische opstap aanpak: eerst rust en lokale maatregelen (ijs, massage), vervolgens gebruik van ontstekingsremmers en bij opstoten corticosteroïden en enkel bij de grootste problemen gebruik van zogenaamde immuunmodulatoren. Dit zijn geneesmiddelen die de reacties van het afweersysteem tegen het eigen lichaam moeten afremmen.
Betere epidemiologische data hebben echter aangetoond dat reumatoïde artritis geen benigne aandoening is maar gepaard gaat met gewrichtsschade, functieverlies, invaliditeit maar ook toegenomen mortaliteit. Deze gecombineerde inzichten en de keuze van enkele klinische onderzoekers om tegen de stroom op te varen, hebben in eerste instantie geleid tot een paradigmaverschuiving in de strategie. Het beste voorbeeld hiervan vormt het COBRA onderzoek dat werd uitgevoerd in Nederland en Vlaanderen. In dit onderzoek werd aangetoond dat een agressieve aanpak bij het begin van de ziekte, met gelijktijdig gebruik van verschillende medicaties, niet enkel op korte termijn voor de patiënt een belangrijk voordeel bood, maar dat effectieve behandeling ook op lange termijn tot een betere prognose leidt. Bovendien bleek uit dit onderzoek dat het combineren van tot dan gevreesde immuunmodulatoren niet meer belangrijke neveneffecten veroorzaakt dan waargenomen in de andere groepen in de studie.
Op basis van deze en andere vergelijkbare studies werd de behandelingpiramide voor reumatoïde artritis volledig omgekeerd. De huidige standaard streeft naar een snelle controle van de ziekteprocessen met intensieve therapie en daarna het zoeken naar de minimale voorwaarden om het ziekteproces weg te houden zodat gewrichtsschade vroegtijdig wordt voorkomen. Hierdoor is de klemtoon verschoven van zorg naar volledige controle en genezing.
Een tweede belangrijke evolutie is gebaseerd op nieuwe inzichten in de processen die reumatoïde artritis en andere aandoeningen veroorzaken. Dit komt door de enorme vooruitgang in het biomedisch onderzoek vooral door technologische doorbraken in de moleculaire biologie. Sir Ravinder Maini en Prof. Marc Feldmann, onderzoekers uit het Kennedy Institute (Imperial College, London) wezen op de mogelijke rol van het molecule tumor necrosis factor alfa in de chronische ontstekingreactie die reumatoïde artritis kenmerkt. Hun werk ging echter een stap verder dan het beschrijven van het molecule. In samenwerking met de firma Centocor ontwikkelden zij antilichamen tegen dit cytokine die eerst in de muis, maar later ook in de mens werden getest. De introductie van anti-TNF medicatie was baanbrekend in verschillende aspecten. Deze geneesmiddelen zijn niet afkomstig uit chemische analyses maar producten van de biotechnologie. In tegenstelling tot de meeste klassieke medicaties zijn ze zeer specifiek en doelgericht. De klinische studies wezen erop dat de behandeling van reumatoïde artritis patiënten met anti-TNF een uitgesproken gunstig effect heeft op de ziekte. Bovendien is er ook een duidelijk effect op gewrichtsschade. Minpunten van deze nieuwe behandelingen zijn de relatief hoge kostprijs en de, weliswaar vrij zeldzame, nevenwerkingen.
In het spoor van het succesverhaal met deze biotechnologische geneesmiddelen werden ook andere mediatoren van de ziekte geïdentificeerd en specifiek als doelwit voor behandeling beschouwd. De reumatoloog beschikt daardoor anno 2009 niet enkel over anti-TNF, maar ook over anti-IL1, anti-IL23, anti-IL6, anti B-cell medicatie en anti T-cell activering middelen.  Verschillende van deze nieuwe biologics worden ook toegepast bij andere reumatische aandoeningen, vaak met succes maar soms ook zonder omdat hun werking te specifiek gericht is op de basis ziektemechanismen bij reumatoïde artritis. Voor patiënten met ankyloserende spondylitis en psoriasis artritis is anti-TNF momenteel de meest doeltreffende therapie.
Deze belangrijke evoluties in de behandeling van artritis hebben twee andere processen gestimuleerd. De toegenomen mogelijkheden in de behandeling bleken een belangrijke stimulans voor het fundamenteel en translationeel onderzoek. De onderzoeksinspanningen hebben geleid tot een beter inzicht in ziektemechanismen, in de rol van risicofactoren zoals roken en in de rol van verschillende celpopulaties in het proces. Op basis van dit onderzoek worden momenteel nieuwe middelen ontwikkeld die een alternatief of een toegevoegde waarde kunnen vormen voor de huidige behandelingen.
Minstens even belangrijk is dat de toegenomen mogelijkheden ook gezorgd hebben voor bijkomende aandacht voor de patiëntgebonden perspectieven in de ziekte en het verder uitbouwen van de zogenaamde zorgaspecten. Dit betekent dat patiënten steeds vaker in gespecialiseerde centra of praktijken worden gevolgd waarbij ook veel aandacht wordt besteed aan de inbreng van andere zorgverstrekkers zoals kinesitherapeuten, gespecialiseerd verpleegkundigen, ergotherapeuten en sociale begeleiding. Dit soort aanpak is van bijzonder grote waarde voor chronische patiënten wiens probleem wel onder controle maar zeker nog niet definitief opgelost wordt.
Zoals hoger vermeld lijken de andere reumatische aandoeningen stilaan dezelfde weg te volgen. Dit geldt vooral voor andere vormen van chronische gewrichtsontsteking, maar ook voor de relatief zeldzame systeemziekten. Een belangrijke uitdaging blijven echter de volksziekten artrose en osteoporose. Hoewel deze klassiek worden geassocieerd met hogere leeftijd, kunnen ze niet worden beschouwd als een normaal verouderingproces. De frequentie van de aandoeningen en de moeilijk te voorspellen prognose en ernst, maken het echter moeilijk om een strategie uit te bouwen zoals dit het geval is voor reumatoïde artritis. Artrose of te uitgesproken gewrichtsslijtage is vaak een locaal probleem en het gebruik van medicatie balanceert op een dunne koord tussen effectiviteit en toxiciteit.
De toegenomen mogelijkheden in het genetisch onderzoek hebben wel duidelijke moleculaire verbanden tussen artrose of osteoporose en bepaalde systemen en signaalstoffen aangetoond. Dit is opnieuw een stimulus voor de zoektocht naar nieuwe, betaalbare en succesvolle behandelingen.
Het einde van de vorige eeuw kondigde een nieuw tijdperk aan voor patiënten met chronische gewrichtsaandoeningen. Als reumatoloog hebben wij het geluk een aantal belangrijke vernieuwingen te beleven en te mogen toepassen om de patiënten betere vooruitzichten te bieden. De behandelingsmogelijkheden blijven groeien en breiden uit naar verschillende aandoeningen waarvoor tot nu toe bijzonder weinig middelen ter beschikking waren.

Rik Lories
Deeltijds Hoofddocent, Postdoctoraal onderzoeker FWO Vlaanderen
Divisie Reumatologie, Departement Musculoskeletale Wetenschappen, KU Leuven.
Samenvatting Lezing van 31 maart 2009